Nature 系列专刊：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

眼疾领域决定特质十分困难本年度回顾为我们呈现了在过往的 2018 年里所获取的决定特质十分困难，在这些评论里，该领域的主要专家描述了他们功用色的上半年 3-5 项决定特质十分困难，阐述了它们的临床影响，以及对意味著和未来研究单单果的影响。

该本年度回顾的网站刊发于风湿领域权威性期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响位点 IF：15.661）上，小编将偷偷地您领略眼疾领域一个中心十分困难的精彩内容。

1-皮肤病的预防和治疗法

2018 年，皮肤病猝死的治疗法获取了重大十分困难，单单现了一种重新由护士主导的提高特异性痛风的管理方法，并有证据表明别嘌呤羟基不太可能比非布司他具更好的心毛细血管安全特质。

决定特质十分困难：

以护士为主导的护理可以改善皮肤病症状的治果，而且具单单本效用 1

非布司他在皮肤病和心毛细血管特质疾病症状里应严厉用到 2

IL-1β依赖特质剂康纳效肿瘤可以预防皮肤病猝死而不改变特异性痛风技术水平 3

皮肤病的管理要求

编号

推荐意见

1

医疗保健医务人员需发放医疗保健之外接收者，做好症状初等教育工作

医疗保健医务人员用到眼疾学会特异性痛风要求进行达标治疗法，进而发放合理的皮肤病管理

应付症状对特质疾病的看法，并向他们发放有关皮肤病的特质质、理由、关联、严重后果和治疗法方案的接收者

2

评估皮肤病的严重素质和并发症

皮肤病的严重素质可以通过皮肤病故称的共存或影像学上的冲蚀来评估

对高血压、糖尿病、慢特质肾脏特质疾病、心毛细血管特质疾病、肥胖等共病应进行筛查和适当治疗法

3

主角特异性痛风浓度的目的

一般症状 6u2009mg/dl

皮肤病故称皮肤病、冲蚀特质皮肤病症状 5 mg/dl

4

开始降痛风治疗法

根据共存的并发症选择提高痛风治疗法和是从治疗法的低剂量

用到别嘌呤羟基作为一线治疗法

非布司他治疗法同时共存心毛细血管特质疾病的症状需要严厉

确保症状对不太可能在开始提高痛风治疗法期间时有牵涉到的皮肤病猝死有安全措施，有预防皮肤病猝死的行动计划

5

监测特异性痛风和溶液痛风治疗法以达到目的

每月监测特异性痛风，直到达到目的

时有的随访症状不太可能更进一步坚持治疗法

确保降痛风治疗法充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注释：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞上皮细胞葡萄糖是 RA 潜在的靶向治疗法捷径

直到现今细胞上皮细胞葡萄糖一直是生态学的一个中心，但在过往的十年里，我们日趋意识到细胞上皮细胞生功用光能学在调节特异性细胞上皮细胞机能多方面的重要特质。2018 年的程序研究单单果不太可能强调细胞上皮细胞葡萄糖是类风湿哮喘的潜在治疗法靶点。

如何通过新陈葡萄糖来调控炎症的呢？下面我们来看类风湿哮喘 (RA) 里细胞上皮细胞葡萄糖调节颗粒和特异性细胞上皮细胞的炎症操作过程，如下图附注。己糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖特质 RA 关节单单纤维细胞上皮细胞样滑上皮细胞细胞上皮细胞的摧残特质。通过甘油介导 GPR91 释放单单来的甘油其会结缔分组织细胞上皮细胞的毛细血管生单单，通过低氧其会位点 1α(HIF1α) 调节毛细血管结缔分组织生长位点 (VEGF) 生单单。单核细胞内上皮细胞里灭活葡萄糖合单单酶激酶 3β(GSK3β) 造成了底功用和氧化转录减小，活特质氧生单单减小，细胞内上皮细胞电位减小，细胞内之外上皮细胞的形单单。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定特质十分困难：

单单纤维细胞上皮细胞样滑上皮细胞细胞上皮细胞超强底功用，隐含大量己糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖特质其摧残等位基因型号；阻断 HK2 是一种重新治疗法策略 1

通过甘油介导 GPR91 消化的甘油其会结缔分组织细胞上皮细胞的毛细血管生单单等位基因型号，通过低氧其会位点 1α依赖特质毛细血管结缔分组织生长位点分泌，造成了迁离、摧残和毛细血管生根减小 2

在类风湿特质哮喘和冠状动脉特质疾病里，葡萄糖合单单酶激酶 3β捷径依赖特质依赖于内质网到细胞内转运钾，细胞内上皮细胞的葡萄糖活动减小 3

注释：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊程序里微生功用分组的作用

该系统地特质特质疾病（SLE）是多器官致病特质疾病的突显，它是由宿主防守捷径的过度活化和对最基本的生命区别于的特异性识别导致。在 2018 年，消化该系统特异性和候选致病的失调拓展单单为 SLE 确诊程序里最一个中心的决定特质十分困难。

决定特质十分困难：

在性疾病易感小鼠和该系统地特质特质疾病 (SLE) 症状亚群里，致病从小肠转移到胰脏，不太可能飞轮细胞位点之外等位基因的隐含和自身特异性的造单单了 1

对蛋白质 Ro60 的完整细菌共栖分化成功用进行特异性启动，可使易感形态造单单了生理致病和特质疾病之外的致病 2

与炎热综合症症状相似，SLE 症状消化该系统乳糖丰富特质考虑到；相比之下，这第二分组症状的口腔乳糖分组单单有很大各不相同 3

下面是不太可能导致 SLE 确诊的致病生功用程序上图：在健康青年人里，消化该系统天然屏障尚存，由多种功用种分组单单的消化该系统乳糖处于动态平衡状态。牵涉到明显的该系统地特质特质疾病 (SLE) 不太可能与消化该系统乳糖丰富特质考虑到和消化该系统天然屏障毁坏有关，从而造成了许多各不相同的乳糖之外的特异性失调。细菌转移到引流淋巴结和胰脏可造成了芳基烃介导 (AhR) 该系统的激活、I 型号细胞位点 (IFN) 之外等位基因的隐含减小以及自身特异性的造单单了。早期消化该系统定植形单单 B 细胞上皮细胞库，并且更进一步微生功用群功用种的平衡和对牵涉致病确诊机理的人类自身效原的细菌直向分化成功用的敏感特质。去除于细菌直系分化成功用可以引来自身特异性（例如核糖核蛋白 Ro60）的造单单了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注释：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 依赖特质剂来最佳化治疗法

Wnt 信号作常用捷径是在此之前常用骨头质疏松症的合单单葡萄糖治疗法的目的。2018 年的研究单单果揭示了更多关于内源特质控制 Wnt 之外信号作常用的接收者，包括天然 Wnt 依赖特质程序和重新合单单葡萄糖信号通路，可以用来克服意味著治疗法偷偷地来的过关斩将。

决定特质十分困难：

内源特质 Wnt 依赖特质剂在骨头里的回落，这不太可能是效变硬蛋白治疗法的合单单葡萄糖作用的模拟器期理由，也不太可能是效 Dickkopf 之外蛋白 1 治疗法的受限制功用的理由 1-2

Wnt1 信号通路不太可能是一种重新内皮细胞介导之外蛋白 5 (LRP5) 独立的合单单葡萄糖捷径 3

直到现今认为管状氨羟基-1-磷酸酯是偶联位点，现今不太可能是效释放单单来治疗法的靶点 4

针对经典 Wnt 信号作常用的治疗法偷偷地来的过关斩将有很多：针对内皮细胞介导之外蛋白 5 (LRP5) 依赖特质的 Wnt 级联 (Wnt/LRP5 级联) 的效变硬剂治疗法的初始低剂量虽然是合单单葡萄糖的，但会引来天然 Wnt 依赖特质剂的回落，并在原先相同低剂量的治疗法里被放大。随着时间的流逝，这种回落依赖特质了治疗法的合单单葡萄糖作用，造成了「治疗法模拟器」。2018 年确定了包含 Wnt 级联和管状氨羟基-1-磷酸酯信号捷径在内的合单单（或半合单单）信号捷径。这些捷径是否受到天然 Wnt 依赖特质剂回落的放宽尚不清楚。攻克 Wnt 依赖特质剂回落的其他方法是阻断多种依赖特质剂或引入无治疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注释：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 依赖特质剂时代的要到

Janus 激酶（JAK）依赖特质剂（jakinibs）通过大量细胞上皮细胞位点靶向下游信号作常用，可合理治疗法致病特质特质疾病和风湿特质特质疾病。现今不太可能研发单单重新 JAK 依赖特质剂，可以胺类依赖特质形态 JAK 细胞上皮细胞捷径，拥有更窄细胞上皮细胞位点谱，但这些依赖特质剂与现有用药相比如何？

决定特质十分困难：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类依赖特质剂，在银屑病哮喘的治疗法里很大，且没有意想不到的安全特质弊端 1

非甾体类效炎药无效的强直特质脊柱炎症状使用 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期临床试验证明胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的合理特质 3-4

注释：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇