Nature 系列简介：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

哮喘应用领域关键适度成果本年度谈到为我们展现了在过去的 2018 年中所所争得的关键适度成果，在这些文章中所，该应用领域的主要领域专家详细描述了他们挑选的本本年度 3-5 项关键适度成果，概述了它们的病理直接影响，以及对理论上和下一代科学研究的直接影响。

该本年度谈到离线发表于风湿应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响变异 IF：15.661）上，小编将带您领略哮喘应用领域前沿成果的精彩内容。

1-风湿热的公共卫生和疗法

2018 年，风湿热癫痫的疗法争得了重大成果，显现出现了一种一新由药剂师主导的籓低胰岛素痛风的政府机构方法有，并有证据表明别嘌呤醇有可能比非布司他具有更好的心腹腔必要适度。

关键适度成果：

以药剂师为主导的护理可以强化风湿热患儿的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在风湿热和心腹腔病症患儿中所其所谨慎运用于 2

IL-1β衍生若无丹尼斯单抑制可以公共卫生风湿热癫痫而不扭曲胰岛素痛风水平 3

风湿热的政府机构建议

编号

中选意见

1

诊疗其他部门均需给予诊疗总体反馈，做到患儿教育工作

诊疗其他部门运用于哮喘学会胰岛素痛风建议进行达标疗法，进而给予必要的风湿热政府机构

解决患儿对病症的看法，并向他们给予有关风湿热的政治适度、缘故、关联、灾难和疗法方案的反馈

2

评估风湿热的情况严重以往和并发症

风湿热的情况严重以往可以通过风湿热石质的实际上或影像学上的崩塌来评估

对高血压、高血压、慢适度肾脏病症、心腹腔病症、心腹腔疾病等共病其所进行乳癌和适当疗法

3

设定胰岛素痛风电导率的远距离

一般患儿 6u2009mg/dl

风湿热石质风湿热、崩塌适度风湿热患儿 5 mg/dl

4

开始籓痛风疗法

根据实际上的并发症选择籓低痛风疗法和算起疗法的药若无

运用于别嘌呤醇作为队内疗法

非布司他疗法同时实际上心腹腔病症的患儿必均需谨慎

前提患儿对有可能在开始籓低痛风疗法之前频繁时有发生的风湿热癫痫有公共卫生措施，有公共卫生风湿热癫痫的行动计划

5

监测胰岛素痛风和滴定痛风疗法以达到远距离

每月监测胰岛素痛风，直到达到远距离

频繁的随访患儿有可能更容易执意疗法

前提籓痛风疗法应有

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白质人体内是 RA 潜在的靶向疗法除此以外

依然蛋白质人体内之前是生若无学的前沿，但在过去的十年中所，我们日益认清蛋白质生若无光子学在调节抗体蛋白质功能适度总体的重要适度。2018 年的子系统科学研究已经强调蛋白质人体内是类风湿高血压的潜在疗法靶点。

如何通过排泄来调控发炎的呢？下面我们来看类风湿高血压 (RA) 中所蛋白质人体内调节基质和抗体蛋白质的发炎过程，如下上图上图。己酱油趋化变异 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖适度 RA 腿部成纤维蛋白质的集滑膜蛋白质的来袭适度。通过琥珀酸细胞因子 GPR91 转化的琥珀酸正向内皮蛋白质的腹腔分解成，通过低氧正向变异 1α(HIF1α) 调节腹腔内皮生长变异 (VEGF) 分解成。多核巨噬蛋白质中所灭活酱油原酱油苷趋化变异 3β(GSK3β) 造成了细胞内和氧化细胞内增大，抗体细胞分解成增大，真核细胞浓度梯度增大，真核细胞总体膜的逐步形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键适度成果：

成纤维蛋白质的集滑膜蛋白质超细胞内，解读大量己酱油趋化变异 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖适度其来袭表型号；阻断 HK2 是一种一新疗法策略 1

通过琥珀酸细胞因子 GPR91 摄取的琥珀酸正向内皮蛋白质的腹腔分解成表型号，通过低氧正向变异 1α依赖适度腹腔内皮生长变异分泌，造成了迁移、来袭和腹腔孕育增大 2

在类风湿适度高血压和冠状动脉病症中所，酱油原酱油苷趋化变异 3β除此以外依赖适度缺少内质网到真核细胞船运钙，巨噬蛋白质的人体内活动增大 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病子系统中所生若无组的作用

近期化脓适度（SLE）是多器官自身抗体病症的揭示，它是由体内防御除此以外的过多激活和对最基本的生命组成部分的抗体定位造成了。在 2018 年，消化子系统抗体和候选病原体的嗜睡兼并被选为 SLE 得病子系统中所基础适度的关键适度成果。

关键适度成果：

在狼疮易感活体和近期化脓适度 (SLE) 患儿亚群中所，病原体从肾脏移显现出到肝，有可能特别设计干扰素总体适度状的解读和自身抑制原的转化成 1

对核酱油体 Ro60 的原始酵母菌共栖互补若无进行抗体启动，可使易感变异转化成环境因素自身抗体和病症总体的自身抗体 2

与低温综合征患儿相似，SLE 患儿消化子系统病原体生态受限；远比，这两组患儿的口腔病原体组成有很大差异 3

下面是有可能造成了 SLE 得病的致病生若无子系统示意上图：在健康一些人中所，消化子系统两处保存，由多种特有种组成的消化子系统病原体处于动态平衡稳定状态。时有发生显着的近期化脓适度 (SLE) 有可能与消化子系统病原体生态受限和消化子系统两处受到直接影响有关，从而造成了许多相异的病原体总体的抗体嗜睡。酵母菌移显现出到引流淋巴结和肝可造成了芳基烃细胞因子 (AhR) 子系统的正向、I 型号干扰素 (IFN) 总体适度状的解读增大以及自身抑制原的转化成。早期消化子系统定植逐步形成 B 蛋白质库，并且更容易生若无群特有种的平衡和对涉及自身抗体得病中间体的生命自身抑制原的酵母菌直向互补若无的敏感适度。去除于酵母菌直系互补若无可以造成了自身抑制原（例如核酱油核蛋白 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 衍生若无来优化疗法

Wnt 接收机内皮细胞除此以外是迄今用于骨质疏松症的还原人体内疗法的远距离。2018 年的科学研究揭示了更多关于内源适度掌控 Wnt 总体接收机内皮细胞的反馈，包括天然 Wnt 抑制子系统和一新还原人体内接收机移动式，可以用来解决问题理论上疗法促使的下一场。

关键适度成果：

内源适度 Wnt 衍生若无在骨中所的调高，这有可能是抑制硬化蛋白疗法的还原人体内作用的平台期缘故，也有可能是抑制 Dickkopf 总体蛋白 1 疗法的有限功效的缘故 1-2

Wnt1 接收机移动式有可能是一种一新LDL细胞因子总体蛋白 5 (LRP5) 独立的还原人体内除此以外 3

实际上认为鞘氨醇-1-吡咯是多肽变异，从前有可能是抑制转化疗法的靶点 4

针对经典电影 Wnt 接收机内皮细胞的疗法促使的下一场有很多：针对LDL细胞因子总体蛋白 5 (LRP5) 依赖适度的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的抑制硬化剂疗法的初始药若无虽然是还原人体内的，但会造成了天然 Wnt 衍生若无的调高，并在早先相异药若无的疗法中所被放大。随着整整的变长，这种调高抑制了疗法的还原人体内作用，造成了「疗法平台」。2018 年明确了包含 Wnt 接收机转导和鞘氨醇-1-吡咯接收机除此以外在内的还原（或半还原）接收机除此以外。这些除此以外否受到天然 Wnt 衍生若无调高的限制尚能不清楚。攻取 Wnt 衍生若无调高的其他方法有是阻断多种衍生若无或引入无疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 衍生若无早期的到来

Janus 趋化变异（JAK）衍生若无（jakinibs）通过大量蛋白质变异靶向下游接收机内皮细胞，可必要疗法自身抗体适度病症和风湿适度病症。从前已经研发显现出一新 JAK 衍生若无，可以胺类抑制变异 JAK 蛋白质除此以外，持有更窄蛋白质变异谱，但这些衍生若无与原先药若无相对来说如何？

关键适度成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类衍生若无，在银屑病高血压的疗法中所很大，且不能意想不到的必要适度问题 1

酮类类抑制炎药无效的强直适度脊柱炎患儿采用 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期乳腺癌断定胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的必要适度 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

总编辑： 高薇